ФТОРОСАН ® - кровезаменитель с газотранспортной функцией

ФТОРОСАН (ДЖЕНЕРИК ПЕРФТОРАН)

ОСНОВНАЯ сфера применения:

ТРАНСФУЗИОЛОГИЯ

Искусственный кровезаменитель с газотранспортной функцией на основе ПФОС.

НОВЫЕ сферы применения:

ОНКОЛОГИЯ

Новые фотосенсибилизирующие системы (агенты) на основе перфторуглеродной эмульсии (комплекса полистериновых микросфер стабилизированных неионогенными ПАВ) для фотодинамической терапии злокачественных опухолей (рака).

ДИАГНОСТИКА (ТОМОГРАФИЯ)

Новый двумодальный контрастный агент для МРТ и ЯМР (19F) визуализации.

ПЕРФТОРУГЛЕРОДЫ В МЕДИЦИНЕ

Перфторуглероды, в отличие от соединений углерода и водорода, из которых состоит мир органических веществ, составляющих основу жизни на земле,  отсутствуют в природе, поэтому их получают синтетическим путём, замещая в углеводородах атом водорода на атом фтора. Углеродные цепи в перфторуглеродах находятся в максимально окисленном состоянии. Энергия связи  углерод-фтор чрезвычайно высока, в сравнении с энергией связи углерод-водород и другими связями, этим можно объяснить чрезвычайно высокую стойкость перфторуглеродов к окислению и очень высокую химическую стабильность. Стабильность перфторуглеродов определяется не только высокой энергией, но и не полярностью связи углерод-фтор, жесткостью углеродных цепей, покрытых оболочкой из атомов фтора. Кроме этого перфторуглероды обладают высокой плотностью, низкой температурой кипения и плавления, низким поверхностным натяжением (значительно ниже, чем у воды), высокой растворимостью газов (растворение кислорода до 40-50 об.%).   

Исследовательские работы по синтезу и изучению фторированных углеродов начинаются с попыток французского химика А.Муассона получить перфторуглеродные жидкости. Дальнейшее развитие фторидной химии привело к синтезу в 1937 году американским химиком Джозефом Саймонсом ряда перфторсоединений, которые оказались очень устойчивыми к разрушающему действию агрессивных сред.

С этого времени химия фторуглеродов стала активно развиваться, и достижения ее начали применяться в различных областях науки и техники.

Новый толчок в дальнейшем развитии перфторорганических соединений произошёл во время второй мировой войны, как часть Манхэттенского проекта, когда химически инертные соединения стали применяться для обработки высоко активных промежуточных продуктах урана для создания атомной бомбы.

Способность растворять большое количество газов и химическая инертность ПФОС привели впервые Clark L. и Gollan F.   (1966)    к    использованию   перфторорганических соединений в качестве переносчиков газов. Исследователи поместили мышь в жидкость (оксигенированный перфторбутилтетрагидрофуран - ПФБТГ), где она продолжала жить, дыша кислородом, растворенным в перфторуглеродной жидкости.

В следующей попытке использовать перфторорганическое соединение в качестве перфузионной среды для снабжения органов кислородом предпринятой теми же авторами Gollan F. и Clark L. (1966), было показано, что изолированное сердце крысы может продолжать интенсивно сокращаться при погружении в жидкое перфторсоединение, насыщенное кислородом. Однако, для того, чтобы обеспечить подачу минеральных солей (которые не растворимы в перфторсоединениях, как и вода), необходимо было чередовать перфузию ПФОС с перфузией оксигенированной разбавленной кровью.

Эти недостатки преодолел Sloviter Н. et al. (1967), когда проблема одновременного переноса электролитов, метаболитов и кислорода была решена благодаря использованию эмульгированных перфторсоединений в водной среде. Автор впервые использовал для этих целей эмульсию FX-80, хотя крупнодисперсную с диаметром частиц 2-3 мкм. Эмульсия FX-80 состояла из 20% перфторбутилтетрагидрофурана – ПФБТГ и использовалась для перфузии изолированного мозга крысы.

Впервые полную замену крови у крыс осуществил Geyer R. et al. (1968) с помощью эмульсии перфторуглеродов FC-47 на основе перфтортрибутиламина - ПФТБА и эмульгатора - плюроник F-68. Животные при этом жили лишь несколько часов.

Способность газопереносящих сред на основе перфторуглеродных эмульсий поддерживать жизнедеятельность была убедительно продемонстрирована в опытах Geyer R., (1975). Geyer R. смог полностью заместить кровь крыс на эмульсию FC-47, содержащую 12-20 об.% перфтортрибутиламина, при этом крысы не погибли.

Дальнейший синтез химически инертных перфторсоединений значительно расширил возможности и открыл новые области применения.

Эмульсии перфторорганических соединений (ПФОС).

В период с 1977 г. по 1985 г. Fluosol-DA был разработан и выпускался фирмой Green Cross Corp. (Japan). Препарат был разрешен FDA по специальным протоколам в США, но затем был снят с производства из-за неудобства и опасности использования: прозиводился в трех флаконах, один из них замораживался; непосредственно перед применением необходимо было смешивать содержимое трех флаконов; вероятность развития нежелательных реакций достигала 2-4% в Японии и до 35% у людей европеоидной расы.

В конце 80-х аналог препарата Fluosol-DA был изготовлен и прошел частично  испытания в военно-полевых условиях в Китае, но в виду тех же недостатков, которые имел Fluosol-DA, работы по китайскому аналогу были прекращены .

Ситуация по клиническому использованию перфторуглеродных кровезамещающих препаратов существенным образом изменилась в период 1993-1997 годов, когда впервые в медицинской практике в 1997 году было получено разрешение Министерства здравоохранения России на клиническое применение перфторуглеродной эмульсии с газотранспортной функцией -  препарата Перфторан®.

В тот же период американскими исследователями из фармацевтической корпорации Alliance Pharmaceutical Corp. (USA) был создан перфторуглеродный препарат - Oxigent AF0104, на основе рентгеноконтрастного перфтороктилбромида. По физико-химической композиции это хороший препарат, но эффективность Oxygent в клинических испытания за 10 лет не доказана в требуемой объеме. Многоцентровые клинические испытания продвигались в США и в Западной Европе (в основном в Германии, Швеции, Швейцарии, Франции) совместно с компанией Baxter (USA) в период в 1995 г. по 2003 г. В 2003 г. из-за «неудачного протокола» и в связи с «финансовыми трудностями» клинические испытания в Европе были приостановлены. Упомянут был один случай смертельного исхода при использовании Oxygent в кардиохирургии. Были судебные разбирательства. В октябре 2007 г. в китайских СМИ и  21 ноября 2007 г. в интернете появилась официальная информация о том, что фирма Alliance Pharmaceutical Corp. (США) подписала соглашение с крупнейшей Китайской компанией Double Crane о продаже лицензии, передаче технологии и запланированном выпуске на рынок КНР препарата Oxygent. Через интернет 22 ноября 2007 г. была распространена информация о запрете Германским Фармкомитетом испытаний Oxygent, но получено соглашение Франции на продолжение клинических испытаний по новому протоколу (автор рецептуры Oxygent французcкий химик J. Riss, был одним из директоров  Alliance Pharmaceutical Corp.). Для широкого клинического применения препарат не был разрешен. В настоящее время компания не функционирует, дальнейшие разработки не ведутся.

Исследование этого научного направления продолжается в мире более 40 лет. Получен огромный научно-исследовательский и клинический опыт, как по созданию, так и по применению перфторуглеродных газопереносящих эмульсий. Газопереносящие среды на основе перфторуглеродных эмульсий открывают ряд новых перспектив во многих областях медицины и биологии, когда применение донорской крови оказывается неэффективно или вообще невозможно. Эффективность эмульсии ПФОС является следствием как общности ряда ее свойств с натуральной кровью (транспортировка О2 и СО2, поддержание осмотического давления, pН), так и отличия от крови, а именно: отсутствие групповой совместимости и резус-фактора, более низкая вязкость, меньший размер частиц, устойчивость к механическим воздействиям, возможность промышленного производства, длительное хранение, отсутствие заражения инфекциями и вирусами, и рядом других факторов.

Первые попытки создания эмульсий на основе перфторсоединений - перфтортрибутиламина и перфтордекалина в России проводились в 1973-1975 гг.

Основным центром научных исследований перфторорганических соединений и их эмульсий стал Пущинский научный центр биологических исследований АН СССР. Работы по созданию препарата Перфторан® были начаты в 1979 году в Институте биологической физики АН СССР - ныне Институт теоретической и экспериментальной биофизики Российской академии наук, под руководством профессора Ф.Ф.Белоярцева.

С 1980 г. в соответствии с Постановлением Президиума Академии наук СССР в Институте биофизика развёртываются основные работы по перфторуглеродной тематике. Начинается подготовка к комплексной целевой научно-технической программе «Создание и выпуск нового класса газопереносящих сред на основе перфторуглеродов для получения искусственной крови с целью замещения кровопотерь, сохранения изолированных органов в целях трансплантации, разработка высоко производительных методов культивирования животных клеток и для создания новых видов медицинской техники».  

В период 1980 – 1983 гг. разрабатывается Перфторан® и проводятся широкие доклиническими испытаниями.

В начале 1984 года Фармкомитет Министерства здравоохранения России даёт разрешение на I фазу клинических испытаний препарата Перфторан®.

На основании успешного завершения первой фазы клинических испытаний Фармкомитет Министерства здравоохранения разрешил в начале 1985 года II фазу испытаний.

III фаза клинических испытаний проводилась в период 1992 по 1994 годы.

С 1989 по 1991 гг. начаты мероприятия по организации и созданию акционерного общества открытого типа Научно-производственной фирмы «Перфторан» для опытно-лабораторного выпуска препарата Перфторан®.

В 1997 году после успешных клинических испытаний в России был зарегистрирован первый кровезаменитель с газотранспортной функцией на основе перфторуглеродной эмульсии Перфторан®. С этого года Перфторан® стал внедряться в широкую клиническую и медицинскую практику.

Перфторан® - кровезамещающее средство с газотранспортной функцией.

Эмульсии ПФОС исходно предназначались для частичного и полного возмещения газопереносящей функции эритроцитов при острой массивной и запланированной (операционной) кровопотере. Поэтому большинство исследователей (более чем в 40 лабораториях мира) сосредоточили свои усилия на максимально возможном повышении абсолютной кислородной емкости эмульсий за счет увеличения концентрации ПФОС. Эти, как показал опыт, “лабораторные” представления о доставке О2 и функционировании эмульсий ПФОС завели массу исследователей в тупик. Ошибочность представлений состоит в отсутствии учета следующих факторов:

1). При потере даже 2/3 объема циркулирующей крови (ОЦК) абсолютная кислородная емкость оставшихся эритроцитов достаточна, чтобы обеспечить доставку О2 на уровне, необходимом для всех тканей организма, не находящегося в активном состоянии.

2). Основные причины О2 голодания при кровопотере: нарушения периферического, капиллярного кровотока вследствие гиповолемии (недостатка жидкости), запустевания и исключения из кровотока капилляров, так как при снижении ОЦК и компенсаторной спастической реакции артериолл капилляры закрываются, не имея собственной мышечной стенки. Кроме того, мембрана оставшихся эритроцитов утрачивает эластичность, что затрудняет их прохождение через спазмированные сосуды. Наконец, гипогликемия (снижение уровня и доступности глюкозы) и энергетический дефицит приводят к нарушению функционирования оксигемоглобином эритроцитов (дефицит 2,3-дифосфоглицерата ухудшает отдачу О2).

Переливание донорской эритроцитной массы далеко не сразу облегчает О2 голодание, поскольку консервированные эритроциты еще менее эластичны и более энергодефицитны, чем находящиеся в кровотоке. Для нормализации их функций требуются многие часы при наличии благоприятных условий в кровотоке.

3) Высококонцентрированные эмульсии ПФОС, как правило, имеют повышенную вязкость и хуже смешиваются с кровью, их текучесть и участие в доставке О2 становится проблематичными, несмотря на повышенную О2 емкостью. Кроме того, при использовании эмульсий рекомендуется повышать концентрацию О2 во вдыхаемом воздухе, что приводит к повышению парциального давления О2 в венозном русле и тем самым блокирует отдачу О2 оксигемоглобином эритроцитов. В результате оставшиеся эритроциты не принимают участие в газообмене и явления О2 голодания нарастают.

Следовательно, необходимо не столько замещать функцию утраченных эритроцитов, сколько обеспечить полноценную реализацию кислородтранспортной функции оставшихся эритроцитов. Именно так и происходит после инфузии в кровоток небольших доз Перфторан® (порядка 0,2-0,.4 максимум 0,6 л на инфузию, тогда как объем циркулирующей крови составляет порядка 4-5,5 л). При такой малой дозе собственно вклад эмульсии в О2 емкость крови не достигает и 1%, а прирост парциального давления О2 и улучшение кровотока на тканевом уровне после инфузии Перфторан® достигают 15-40% и более.

Рассмотрим кратко, каким образом эмульсии ПФОС улучшают газо- и массообмен.

  • Благодаря уникальным газотранспортным свойствам Перфторан® влияет на регуляцию тонуса сосудов. Прежде всего в тысячи раз увеличивает активность собственного NO, регулирующего - расширяющего просвет сосудов, особенно в микроциркуляторном русле, где происходит газообмен, доставка субстратов и уборка недоокисленных продуктов.
  • Размер частиц эмульсии в Перфторан® (60-70 нанометров) меньше размера эритроцитов в среднем в 100 раз, что обеспечивает прохождение эмульсии даже в суженные и облитерированные сосуды. В результате Перфторан® переносит О2 от эритроцитов в те сегменты кровеносной системы, которые в принципе не проходимы для эритроцитов.
  • Скорость захвата и отдачи О2 частицами эмульсии в среднем в 10 раз выше, чем у гемоглобина эритроцитов. Обменная поверхность частиц Перфторан® в силу их нанорамерности настолько больше, чем у эритроцитов, что позволяет значительно увеличить интенсивность газообмена по О2  и СО2 в несколько раз даже при введении 1-3 мл на кг массы тела (при этом на 1 эритроцит приходится порядка миллиона частиц эмульсии). Образуется своеобразный конвейер газообмена: легкие – эмульсия –эритроциты - эмульсия –ткани. В результате ускоряется насыщение эритроцитов кислородом в легких и, наоборот, происходит более полное освобождение эритроцитов от О2 в периферических сосудах. Аналогичным образом эмульсия ПФОС ускоряет перенос СО2 от тканей в легкие.
  • Наконец, компоненты Перфторан® модифицируют мембраны и ферменты клеток так, что эритроциты становятся более эластичными, а клетки тканей приобретают устойчивость к действию повреждающих факторов гипоксии, ишемии и реперфузии.

Таким образом, Перфторан® работает не вместо утраченных эритроцитов, а вместе с оставшимися эритроцитами. При этом существенно изменяет реологические свойства крови, улучшает перфузию тканей за счет сосудорасширяющего эффекта и повышает устойчивость клеток к повреждению.

Благодаря таким свойствам Перфторан® в практической трансфузиологии укоренилось представление о том, что эмульсии ПФОС следует использовать в первую очередь при любой, даже минимальной кровопотере, вместе с обычными плазмозаменителями, восполняющими водно-солевой состав и содержание высокомолекулярных веществ в плазме крови. Порядка 25 % выпускаемого Перфторан® используется для лечения кровопотери. Включение Перфторан® в комплексную инфузионно-трансфузионную терапию кровопотери уже на первых этапах медицинской помощи уменьшает потребность в донорской крови и ее компонентах как минимум в 2-3 раза,. Однократная инфузия Перфторан® не менее чем на 6 часов увеличивает безопасные сроки для поиска совместимой крови и ее препаратов. В ряде случае Перфторан® позволяет полностью исключить использование донорской крови, ее компонентов и препаратов.

Эффективность эмульсий ПФОС.

Эффективность эмульсий ПФОС показана при широком круге клинических ситуаций, не связанных с острой кровопотерей.

1). При лечении окклюзионных, обтурационных, спастических заболеваний сосудов различного генеза, нарушениях артериального, венозного и капиллярного кровотока в различных органах и тканях (хроническая и острая ишемия конечностей при атеросклерозе, диабете, облитерирующем эндартериите, тромбо-эмболической патологии, инфаркте различных органов, инсульте и при любых постишемических состояниях). Высока эффективность препарата при лечении краш синдрома (синдрома длительного раздавливания тканей, неизбежно развивающегося при завалах в шахтах, при транспортных инцидентах, землетрясениях и т.п.), тромбо-эмболических окклюзиях при политравме. По этим показаниям применяется более 30% Перфторан®.

2). При лечении шоковых состояний (не только геморрагического, но и ожогового, травматического, токсического и др.), тяжелой черепно-мозговой травмы, отека головного мозга, политравмы, синдрома полиорганной недостаточности, респираторного дистресс синдрома взрослых. Эти показания в структуре использования Перфторан® даже в мирное время достигают 20%.

3). При лечении и коррекции любого рода гипоксических состояний, которые как известно, лежат в основе патогенеза неисчислимого перечня заболеваний и экстремальных состояниях, Эффективность Перфторан® при интенсивных спортивных нагрузках обусловила включение его Международным Олимпийским комитетом в список запрещенных средств, искусственным образом увеличивающих доставку кислорода и работоспособность, и разработку средств обнаружения следов Перфторан® в кровотоке.

4) При лечении различных видов воспалительных состояний, включая раны травматичсекого и операционного происхождения, инфицированные раны, хронически незаживающие трофические язвы кожи, слизистой желудочно-кишечного тракта, тканей глаза. Причем дозы Перфторан® были столь малы 100-200 мл, что нельзя было даже заподозрить его вклад в собственно доставку О2.  Полагают, что эти эффекты обусловлены подавлением вторичного повреждения, вызываемого гиперактивированными макрофагальными элементами и лейкоцитами, улучшением реологии в области раны, а также модификацией структуры мембран и улучшением соотношения про- и антиоксидантных процессов. В качестве противовоспалительного и ранозаживляющего средства Перфторан® применяется внутрисосудисто и в виде локальных внутритканевых инъекций (по разным данным до 12 % всего объема выпускаемого препарата).

5) Отдельно следует остановиться на использовании Перфторан® при крупных операциях, связанных с использованием аппаратов искусственного кровообращения (АИК), когда Перфторан® используется для заполнения системы АИК вместо обычных водно-солевых растворов и разведенной донорской крови, полученной от нескольких доноров.

6) В кардиохирургии Перфторан® успешно использовался для сохранения отключенного от кровотока сердца (неперфузионная и перфузионная кардиоплегия). Этот вид применения в первую очередь обусловлен неожиданными цитопротекторными свойствами компонентов Перфторан® (от 1 до 5 % Перфторан® в разные периоды применялось для кардиоплегии).

7) Весьма перспективным и абсолютно безопасным является применение Перфторан® в трансплантологии для фармакологической подготовки донорских органов к пересадке. Как показал отечественный и международный опыт, использование Перфторан® на этапе забора органов (перфузия до 2 л Перфторан® перед забором органов и тканей в тело погибшего донора) увеличивает срок хранения изолированных тканей в 1.5 раза,  увеличивает вероятность их приживление в среднем в 2 раза, ускоряет начало функционирования трансплантата (почка, взятая «под Перфторан®», начинает давать мочу сразу (!) после подключения к кровотоку), значительно уменьшает вероятность последующего отторжения. Экспериментальный и клинический опыт свидетельствуют о том, что введение Перфторан® или его аналогов реципиенту значительно уменьшает и отдаляет реакции отторжения трансплантата.

8) Благодаря своим уникальным мембранотропным и реологическим свойствам, способности увеличивать эффективность систем регуляции тонуса сосудов и активировать антиоксидантные системы организма, наряду с газотранспортной функцией, Перфторан®, как уже указывалось, проявляет выраженное ранозаживляющее и  цитопротекторное действие, все более широко используется для уменьшения отека головного мозга и легких при черепно-мозговой травме и политравме, после трансплантации полнослойного кожного лоскута в черепно-лицевой хирургии, для предотвращения образования грубых рубцов при заживлении различных ран и язв. Имеется многолетний опыт наблюдений в лепрозории, где показано, что местное обкалывание Перфторан® приводит к заживлению язв, которые не поддавались терапии никакими иными средствами в течение десятилетий.  В офтальмологии показана высокая эффективность Перфторан® при лечении больных с хроническим, неподдающимся терапии увеитом: из 40 больных у 39 удалось ликвидировать все симптомы заболевания.

9) Пристальное внимание токсикологов к возможной токсичности эмульсий ПФОС завершилось установлением способности Перфторан® обеспечивать детоксикацию в совершенно неожиданных ситуациях.

  • Перфторан® оказался единственным специфическим антидотом при введении других эмульсий липофильных ПФОС, таковые были изготовлены во многих лабораториях мира, поскольку липофильные ПФОС намного быстрее выходят из клеток ретикулоэндотелиальной системы. Но эти эмульсии приводили к смерти кроликов через 2-3 месяца. Введение Перфторан® до, вместе или в первые дни после этих эмульсий обеспечивало выживание всех животных.
  • Перфторан® индуцирует синтез de novo цитохрома Р450 (в 2-3 раза) благодаря чему возрастает цитохром-Р450–зависимая детоксицирующая активность печени в отношении широкого класса ксенобиотиков. При этом резко ускоряется метаболизм многих анестетиков, и они могут оказаться вообще неактивными в течение 1-2 недель после введения Перфторан®. Необходимо знать метаболиз токсинов: если при их превращениях образуются более токсичные соединения на уровне Р450, то Перфторан® может увеличивать их токсичность, например четыреххлористого углерода.
  • Огромная липофильно активная сорбционная поверхность наночастиц Перфторан® обеспечивает сорбцию и растворение в эмульсии различных липофильных соединений, например, этанола и метанола. Вследствие этого уменьшается их темп поступления в ткани, ускоряется выведение и резко уменьшается токсический эффект.
  •  В инструкции Военно-медицинской академии (Санкт-Петербург, Россия) по токсикологии Перфторан® рекомендуется в качестве детоксиканта при отравлении карбофосом и липофильными психотроптными веществами (соответственно, аналогичными БОВ).
  • Показана детоксицирующая активность Перфторан® при различных видах тяжелых форм гепатита (токсического и вирусного).

Позитивные функции эмульсий ПФОС.

Позитивные реакции, обусловленные модификацией функций макрофагальных элементов и сопоставимой по времени с периодом выведения ПФОС (в зависимости от вида ПФОС длятся от 1 недели до 3 месяцев)

  • предотвращение развития цирроза при гепатите, торможение начавшегося цирротических изменений структуры печени;
  • торможение развития внутриклеточных инфекций таких, как вирусы гепатита. ВИЧ, цитомегалии, Эпштейна-Барра, простого герпеса, мышинного вируса Раушера ("мышиный" СПИД), возможно, и других вирусов, с резким улучшеним качесвта жизни и клинического статуса инфицированных.

Характеристика эмульсий ПФОС.

Эмульсии ПФОС - это не «искусственная кровь», как принято считать.

Эмульсии ПФОС - это газотранспортные эмульсии на основе комплекса перфторорганических соединений – объекты коллоидной химии, применяемые в медико-биологической области в качестве полифункциональных препаратов, в частности, как газотранспортные заменители донорской крови.

Коллоидно-химические перфторуглеродные газотранспортные эмульсии – это прямые, концентрированные, высоко- и свободно-дисперсные, гетерогенные, термодинамически неустойчивые лиофобные коллоидные системы, обладающие избыточной свободной поверхностной энергией и огромной площадью газообмена (сорбционно активной поверхностью раздела фаз), в которых дисперсная фаза нерастворимых ультрадисперсных химически инертных перфторуглеродных частиц покрыта адсорбционно-сольватным слоем из поверхностно-активного вещества и сохраняет определенное время при низких температурах агрегативную устойчивость и равномерное распределение частиц дисперсной фазы по объёму дисперсионной структурированной среды.                 

Высокая энергонасыщенность перфторуглеродных частиц их ультрадисперсность приводит к особым свойствам и ставит их в особую переходную область (10–8 м) рядом с коллоидным (10–9 м) и молекулярным (10–10 м) состоянием вещества. Это особенное состояние перфторуглеродных дисперсных наносистем проявляется в их высокой биологической активности, в реакционной способности, в физическом взаимодействии с любыми веществами и газами.

Использование ПФОС  для медико-биологического назначения в качестве перфторуглеродных кровезамещающих эмульсий с газотранспортной функцией, является не основным фактором. ПФОС это универсальные наноносители, способные проникать и активно влиять на любые участки организма и отдельного органа, транспортировать на своей поверхности не только любой газ и органические соединения, но и механические частицы, маркеры, активные фармакологические элементы, действующие активные вещества и т.д.. Сегодня необходимо по-другому взглянуть на использование этой сложной многофункциональной системы под названием – перфторуглеродные эмульсии, состоящие из дисперсной фазы - перфторуглеродных наночастиц и дисперсной среды – структурированных водных кластерных систем, для более эффективного и нетрадиционного их применения.